Desvelan el impacto de las mutaciones TP53 en los síndromes mielodisplásicos del5q

Los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) son un grupo de neoplasias hematológicas diagnosticadas en adultos, generalmente mayores de 60 años. Se desconocen las causas subyacentes de los SMD, pero las células sanguíneas del paciente no se desarrollan correctamente y se acumulan en la médula ósea. Con el tiempo, los SMD pueden evolucionar hacia una forma agresiva de leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad mucho peor. En el 20% de los casos, las células de los SMD presentan la alteración genética del5q, una característica bastante benévola que confiere una mayor sensibilidad a la lenalidomida y una mejor supervivencia global.

Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud ha descrito las mutaciones en el gen TP53 como un tipo específico de neoplasia mieloide, caracterizada por una escasa supervivencia global y un mayor riesgo de transformación de LMA. Las alteraciones en TP53 se encuentran entre el 5 y el 10% de los casos de SMD, pero están presentes en el 20% de los pacientes con SMD del5q, y los conocimientos actuales son inconsistentes en cuanto a si la coocurrencia de ambas anomalías supone una amenaza adicional para los pacientes.

Para comprender el efecto de albergar tanto mutaciones del5q como TP53, el equipo de investigación analizó una cohorte de 682 pacientes con SMD con del5q (y sin otras reordenaciones cromosómicas), la mayor reunida hasta la fecha. El equipo, dirigido por investigadores del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, contó también con la colaboración del Dr. Francesc Solé, jefe del laboratorio de Síndromes Mielodisplásicos del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, y de la Dra. Pamela Acha, antigua investigadora del laboratorio, actualmente en el Instituto de Oncología Vall d’Hebron.

En la cohorte estudiada, casi el 20% de los pacientes tenían mutaciones en TP53, de las cuales el 76% eran monoalélicas (una sola mutación) y el 24% multihit, el peor de los casos. Entre los monoalélicos, casi la mitad de los casos tenían una frecuencia alélica variante (FAV) inferior al 20%, lo que significa que una de cada cinco células cancerosas, o menos, era portadora de la mutación.

Utilizando esta cohorte, en la que las únicas alteraciones eran las mutaciones del5q y TP53, el equipo de investigación pudo ver los efectos reales de cada condición genética en el resultado clínico de los pacientes en términos de supervivencia global, progresión a LMA y tasa de éxito del tratamiento, entre otros. Sus resultados, publicados en Blood, la revista académica de más alto nivel en el campo de la hematología, demostraron que el VAF era en realidad una métrica muy útil, y que el umbral del 20% era clave.

Los resultados mostraron que las mutaciones TP53 multihit y las mutaciones TP53 monoalélicas con un VAF superior al 20% se asociaban a resultados muy malos, independientemente del estado del5q. Los pacientes en esas circunstancias deben incluirse en la clase de neoplasia mieloide TP53 de la OMS y presentan un mayor riesgo de transformación en LMA y menores tasas de supervivencia.  Por el contrario, las mutaciones TP53 monoalélicas con VAF inferior al 20% se comportaron como si no tuvieran ninguna mutación TP53 y mostraron el buen pronóstico típico de la población de SMD del5q.

En conjunto, estos resultados animan a realizar una determinación exhaustiva del estado mutacional de TP53 durante el diagnóstico, con especial énfasis en el VAF (con un límite fijado en el 20%), como medio para anticipar si un paciente se beneficiaría del tratamiento estándar con lenalidomida o podría necesitar una intervención terapéutica más intensa.

Esta investigación ha sido financiada en parte por la Unión Europea, el Instituto de Salud Carlos III, el programa CERCA de la Generalitat de Catalunya y la Fundación Josep Carreras contra la Leucemia. En la elaboración de esta noticia no se han utilizado herramientas de IA generativa.